PDGFRA外显子18 D842V突变的胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor, GIST）患者对伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼等药物均不敏感，长期以来无药可治。2021年3月31日，阿伐替尼在中国上市，为这部分患者提供了有效的治疗方法，同时推动了GIST驱动基因精准治疗的新进程。2021 CSCO GIST诊疗指南推荐阿伐替尼用于PDGFRA D842V突变的复发转移性GIST患者的一线治疗及原发性GIST患者的新辅助治疗。本期，医脉通有幸邀请到复旦大学附属肿瘤医院韩杨医生，为大家分享一例阿伐替尼新辅助治疗PDGFRA D842V突变GIST的循证医学实践经典病例，并邀请复旦大学附属肿瘤医院周烨教授进行精彩点评。 病史 患者男，38岁，因“上腹部胀痛半年余，阿伐替尼治疗后”入院。患者半年余前无明显诱因下出现上腹部胀痛，进食后加重，伴有乏力，于外院就诊。2020.12.05外院腹部CT示右中腹块状物10.7*7.3 cm。外院PET/CT示右中腹腔内软组织影伴FDG不均匀代谢增高，考虑为肿瘤性病变，间质瘤可能。之后患者来我院就诊。 体格检查 患者一般情况可，眼睑、面部轻度浮肿，四肢无明显浮肿；腹部轻度膨隆、无明显压痛反跳痛，右中上腹可触及一个大小8cm左右的肿块，质软，边界不清，活动性可；肛指（-）。 辅助检查 临床诊断 胃GIST携带PDGFRA基因第18外显子D842V位点突变。 治疗经过 2021.02.10患者门诊，建议患者口服阿伐替尼治疗，但是患者当时因经济原因拒绝。 2021.03.20患者外院复查腹部CT显示右中腹肿块，大小增至13 cm。患者再次来我院就诊，于2021.04起口服阿伐替尼300 mg，qd。 阿伐替尼治疗2个月后（2021.06.21），我院复查CT示右中腹腔GIST，肿块大小约9 cm。之后，继续口服阿伐替尼。 阿伐替尼继续治疗1个月后（2021.07.30），我院复查CT示右中腹腔内肿块较前相仿，约8.6*4.8cm。 综合评估肿瘤退缩和身体一般情况后，于2021.07.31起停用阿伐替尼1个月后拟行手术治疗。 2021.08.25我院复查腹部增强CT显示右中腹腔内肿块大小较前相仿，基本没有变化，综合评估后于2021.08.31在全麻下行胃肿瘤切除术，并对手术标本进行病理检查。 图1 患者阿伐替尼治疗前和治疗后病理对比（低倍和高倍放大图） A：HE染色；B：免疫组化CD34染色；C：免疫组化CD117染色；D：免疫组化DOG1染色；E：免疫组化SDHB染色 图2 患者阿伐替尼治疗前和治疗后肿瘤最大直径影像对比 左图：阿伐替尼治疗前，2021年03月外院腹部CT影像； 右图：阿伐替尼治疗3个月后，2021年7月我院腹部CT影像 该患者经穿刺活检病理诊断为GIST（图1），肿瘤体积巨大，分子检测明确为PDGFRA基因第18外显子D842V突变。由于研究表明，PDGFRA外显子18 D842V突变的GIST，对伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼等TKI药物均不敏感。同时，阿伐替尼已在中国上市，获批用于治疗PDGFRA外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）的GIST。而且，最新版CSCO GIST诊疗指南推荐阿伐替尼可用于原发性GIST患者的新辅助治疗。因此，结合患者特征和指南推荐意见，给予患者阿伐替尼新辅助治疗。 治疗前患者肿瘤大小13cm, 阿伐替尼治疗2个月后，肿瘤大小退缩至9cm，治疗评估为部分缓解（partial response, PR）。继续治疗1个月，肿瘤大小没有明显缩小（图2）。参考既往在GIST的术前新辅助治疗应用伊马替尼的经验，对于疗效的评估，若前后二次CT检查肿瘤大小无变化，即提示肿瘤退缩达到最大疗效，可外科评估是否适宜手术治疗，故考虑此患者的肿瘤退缩已达到最佳，可考虑进行手术干预。该患者在2021.8出现2级的中性粒细胞下降，同时血红蛋白也有下降的趋势，从治疗前的157g/L降至122g/L。考虑阿伐替尼的疗效可能已经达到最大化，再结合患者服药后不良反应等，决定予以停药后行外科手术治疗。 停药1个月后再次复查CT，肿瘤大小没有变化。遂于2021.08.31在全麻下行胃肿瘤切除术，手术顺利，肿瘤完整切除没有破裂出血。相比治疗前穿刺活检病理，阿伐替尼治疗后手术标本病理提示肿瘤细胞数量明显减少，细胞核明显变小、淡染，增殖活性明显减低，进一步证实阿伐替尼的显著疗效（图1）。术后予以禁食，抗炎补液对症支持治疗，术后7天出院。出院3周后，患者来门诊随访复查，无腹痛腹胀等不适，一般情况可，复查腹部CT未见明显异常，未予以阿伐替尼术后辅助治疗，建议患者每3个月定期随访复查CT。末次随访时间为2022.1.7，行CT检查无复发迹象。 病例提供者 韩杨医生 复旦大学附属肿瘤医院主治医师、外科学博士。本科、硕士、博士毕业于上海交通大学，毕业后于复旦大学附属肿瘤医院胃外科工作，现主要从事胃癌及胃肠间质瘤诊断和治疗的相关临床和基础研究。 基于患者特征选择合适的治疗药物，才能给GIST患者带来更大的生存获益。本病例为PDGFRA D842V突变GIST患者，既往对于这类患者缺乏有效的治疗药物。阿伐替尼是首个针对PDGFRA D842V突变GIST的高效且安全的新型靶向药物，NAVIGATOR研究结果显示，阿伐替尼治疗PDGFRA D842V突变患者的客观缓解率（ORR）高达91%。阿伐替尼在中国上市后解决了国内PDGFRA D842V突变GIST患者的治疗困境，为该类患者带来新的曙光。目前，国内指南推荐阿伐替尼可用于PDGFRA D842V突变晚期GIST患者的一线治疗以及原发性GIST患者的新辅助治疗。由于该患者肿瘤体积巨大，肿瘤最大径13cm，术前评估可能需要行联合脏器切除，血供丰富，术中易出血、破裂，可能造成医源性播散，因此符合术前新辅助治疗的适应证，故阿伐替尼为该患者优选治疗药物。事实也证明，术前新辅助应用阿伐替尼治疗，显著减小肿瘤体积至8.6*4.8cm，避免了联合脏器切除，为患者成功获得R0切除创造条件，同时降低了肿瘤活性，降低了医源性播散的可能。 值得一提的是，该患者之所以能获得恰当治疗和良好预后，是因为在初诊时即进行了基因检测。现有获批的治疗GIST的其他一线靶向药物对PDGFRA D842V突变GIST几乎无效，若盲目地选择无效的靶向药物，反而会使得肿瘤在靶向药物治疗时进一步增大，进而丧失R0切除的机会。所以，在进行靶向药物前进行基因检测可以避免患者因接受无效治疗而错过最佳的治疗时机。阿伐替尼不仅提供了一种高效、安全的治疗手段，而且开启了基于基因分型的GIST精准治疗的新时代，临床实践中希望大家能够重视GIST基因检测，为患者进行规范化精准治疗，让阿伐替尼真正惠及到中国GIST患者。 点评专家 周烨教授 复旦大学附属肿瘤医院胃外科副主任 中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会常委 CSCO胃肠间质瘤专家委员会委员 中国医师协会外科医师分会胃肠间质瘤诊疗专业委员会委员 中国医师协会外科医师分会MDT专委会青年委员会委员 上海市抗癌协会遗传性消化道肿瘤专业委员会常委 中国慈善总会GIPAP项目GIST专家委员会委员 中国癌症基金会索坦英立达患者援助项目专家组成员 参与多项胃癌和胃肠间质瘤的国际多中心临床研究；获得中国抗癌协会科技三等奖，上海医学会科技进步三等奖，重庆市科学技术一等奖；发表胃癌及胃肠间质瘤的中英文文章70余篇病例介绍
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